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LIPOSOMA氯膦酸鹽ClodronateLiposomes清除原理

更新時(shí)間:2022-01-28   點(diǎn)擊次數(shù):2419次

動(dòng)物模型中巨噬細(xì)胞的化學(xué)耗竭通常是用氯膦酸鹽-脂質(zhì)體溶液ClodronateLiposomes進(jìn)行[1]。當(dāng)直接在動(dòng)物體內(nèi)釋放時(shí),氯膦酸鹽分子是無(wú)效的因?yàn)闈舛炔粔?,半衰期短。但是一旦包裹在脂質(zhì)體中,氯膦酸鹽就可以使特定的靶向吞噬細(xì)胞。脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞快速識(shí)別和吞噬,從而實(shí)現(xiàn)高效氯膦酸鹽濃度觸發(fā)細(xì)胞凋亡的閾值靶向細(xì)胞[2]。

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脂質(zhì)體包裹的氯膦酸鹽被認(rèn)為是外來(lái)物質(zhì)吞噬細(xì)胞的顆粒并被攝入內(nèi)部囊泡稱為吞噬體;這是內(nèi)吞作用的第一步。攝入后,吞噬體與含有磷脂酶的溶酶體融合,這將破壞磷脂雙層允許氯膦酸鹽在細(xì)胞中釋放的脂質(zhì)體 [3, 4]。

一旦氯膦酸鹽在胞質(zhì)溶膠中釋放,它就會(huì)被錯(cuò)誤地被氨酰-tRNA合成酶識(shí)別為焦磷酸鹽,這將使用氯膦酸鹽產(chǎn)生不可水解的 ATP 類似物 (AppCCl2p) [5]。然后轉(zhuǎn)移這個(gè) ATP 類似物進(jìn)入線粒體,在那里它不可逆地與 ATP/ADP 結(jié)合轉(zhuǎn)位酶。這會(huì)引起呼吸鏈的阻塞,導(dǎo)致線粒體功能和完整性的改變。這種改變的線粒體會(huì)釋放分子信號(hào),從而引發(fā)細(xì)胞凋亡 [6]。

這種消耗方法的缺點(diǎn)是氯膦酸鹽作用在骨髓中是暫時(shí)的。實(shí)際上,在氯膦酸鹽注射后約 1.5 個(gè)月觀察到巨噬細(xì)胞*恢復(fù)。

然而,如果您選擇針對(duì)另一種類型的吞噬細(xì)胞,恢復(fù)重組時(shí)間可能會(huì)有所不同。例如,3天后血單核細(xì)胞和炎性巨噬細(xì)胞的百分比恢復(fù)正常。

該方法的另一個(gè)缺點(diǎn)是無(wú)法靜脈注射氯膦酸鹽脂質(zhì)體時(shí)靶向單個(gè)器官。使用這種注射方法,巨噬細(xì)胞被耗盡在骨髓、血液、肝臟和脾臟中。對(duì)于其他器官,必須使用其他特定的注射途徑。例如,腹腔內(nèi)注射會(huì)耗盡淋巴結(jié)/血管中/腹膜腔的巨;氣管內(nèi)或鼻內(nèi)注射允許肺部巨噬細(xì)胞耗竭,腦室內(nèi)或海馬內(nèi)注射用于大腦。


參考文獻(xiàn):

1. Chow A, Lucas D, Hidalgo A et al (2011) Bone  marrow CD169+ macrophages promote the  retention of hematopoietic stem and progenitor  cells in the mesenchymal stem cell niche. J Exp  Med 208:261–271

2. Van Rooijen N, Hendrikx E (2010) Liposomes  for specific depletion of macrophages from  organs and tissues. Methods Mol Biol  605:189–203

3. Van Rooijen N, Sanders A (1994) Liposome  mediated depletion of macrophages: mechanism of action, preparation of liposomes and  applications. J Immunol Methods 174:83–93

4. Van Rooijen N, Bakker J, Sanders N (1997)  Transient suppression of macrophage functions  by liposome-encapsulated drugs. Trends  Biotechnol 15:178–185

5. Frith JC, M?nkk?nen J, Blackburn GM et al  (1997) Clodronate and liposome-encapsulated  clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5-(β,γ-Dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. J Bone  Miner Res 12:1358–1367


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