腸道巨噬細胞Macrophages in the gut的全能選手Masters in multitasking

胃腸道具有吸收營養(yǎng)物質(zhì)的重要任務(wù)，這是一個復(fù)雜的過程，需要一個完整的屏障，允許營養(yǎng)物質(zhì)通過，但同時保護宿主免受入侵的微生物的侵襲。為了維持和調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，腸道內(nèi)裝有體內(nèi)最大數(shù)量的巨噬細胞之一。在這里，研究者將討論目前對腸道巨噬細胞異質(zhì)性的理解，并描述它們在穩(wěn)定狀態(tài)下腸道不同解剖生態(tài)位中的主要功能。此外，還討論了巨噬細胞在炎癥條件下的作用，如感染、炎癥性腸病和術(shù)后腸梗阻，強調(diào)了巨噬細胞在免疫防御中的作用?？偠灾?，我們描述了巨噬細胞和腸道神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育和成年期之間的相互作用，并強調(diào)了它們在衰老和糖尿病背景下對神經(jīng)退化的貢獻。

巨噬細胞最早由埃利·梅奇尼科夫在19世紀80年代初發(fā)現(xiàn)，是一種蜂擁至損傷部位并吞噬顆粒物質(zhì)的細胞。隨后的研究表明，不同器官中的組織內(nèi)巨噬細胞具有相似的形態(tài)和功能特征，提示存在共同的祖細胞。在20世紀70年代，van Furth提出了“單核巨噬細胞系統(tǒng)"的概念，提出所有組織的巨噬細胞都來自循環(huán)中的單核細胞，這些單核細胞遷移到組織中進行進一步分化。然而，在過去的十年中，命運圖譜技術(shù)和共生實驗的出現(xiàn)使得精確識別組織巨噬細胞的來源成為可能，發(fā)現(xiàn)許多組織駐留的巨噬細胞群體在很大程度上是在胚胎發(fā)育期間播種的，并且能夠在整個成年期局部自我維持。開創(chuàng)性研究進一步明確，在胚胎發(fā)生期間，巨噬細胞前體細胞在三個獨立的、隨后的定植浪潮中播種給不同的器官，這些定植浪潮來自卵黃囊來源的、胎肝來源的和明確的骨髓來源的造血。因此，駐留在組織中的巨噬細胞只能在特定條件下由循環(huán)造血單核細胞補充，例如隨著時間的推移而耗盡或消失。因此，不同器官中的組織巨噬細胞代表了胚胎和造血來源的巨噬細胞的異質(zhì)性池。

巨噬細胞作為組織動態(tài)平衡的主要守門人的關(guān)鍵重要性現(xiàn)已得到充分證實。巨噬細胞通過感知周圍的微環(huán)境并根據(jù)它們所處的顯微解剖生態(tài)位獲得特定的表型來快速適應(yīng)它們的功能。這尤其適用于復(fù)雜的異質(zhì)器官，如胃腸道(GI)。

胃腸道的重要任務(wù)是協(xié)調(diào)(1)營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，(2)保護我們的身體免受管腔內(nèi)細菌的侵襲，同時(3)維持飲食和共生抗原的耐受環(huán)境。腸道巨噬細胞通過執(zhí)行不同的和看似不協(xié)調(diào)的職責(zé)的多種組合，積極地支持胃腸道的動態(tài)平衡。例如，最近的研究表明，肌肉巨噬細胞可以通過支持腸道神經(jīng)元來促進胃腸動力，而粘膜巨噬細胞的任務(wù)是支持口服對食物抗原的耐受性，同時也清除突破上皮屏障的病原體。因此，功能不同的巨噬細胞群存在于不同的解剖生境中，包括上皮、血管叢、腸腺、次級淋巴器官、外肌和腸道神經(jīng)系統(tǒng)。

血管相關(guān)巨噬細胞：腸道的守門人

宿主不僅需要在粘膜部門的水平上保護自己免受入侵的微生物的侵襲，而且還需要防止病原體向體循環(huán)的分布。為此，內(nèi)皮細胞由與血管相關(guān)的巨噬細胞組成的致密網(wǎng)絡(luò)支持，這些巨噬細胞建立所謂的腸道血管屏障。絨毛中的血管相關(guān)巨噬細胞不斷被循環(huán)中的CCR2+細胞取代，并依賴于單核細胞通過NR4A1的分化。這種轉(zhuǎn)錄因子是由來自微生物組的介體誘導(dǎo)的，因為在無菌和抗生素治療的小鼠絨毛中血管周圍巨噬細胞的密度和分布明顯受損。值得注意的是，在后一種情況下，腸道-血管屏障受損，導(dǎo)致感染期間腸道細菌的系統(tǒng)性傳播增加，并增加腫瘤轉(zhuǎn)移。

腸道神經(jīng)元相關(guān)巨噬細胞：腸道的小膠質(zhì)細胞

食物的消化和吸收需要許多生物過程的精細協(xié)調(diào)，包括分泌和腸道運動。為了精細地協(xié)調(diào)不同的過程，胃腸道配備了自己的神經(jīng)系統(tǒng)，即腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)，該系統(tǒng)在很大程度上獨立于大腦或脊髓輸入來控制腸道功能。ENS由兩個神經(jīng)叢組成：位于黏膜下層的粘膜下神經(jīng)叢和位于外肌環(huán)層和縱肌層之間的肌間神經(jīng)叢。雖然固有層內(nèi)的巨噬細胞表現(xiàn)為經(jīng)典的阿米巴形態(tài)，但位于腸神經(jīng)叢附近和腸道肌層內(nèi)的駐留巨噬細胞表現(xiàn)出不同的形態(tài)。位于肌纖維旁的巨噬細胞呈細長的雙極形態(tài)，而位于肌間平面的巨噬細胞具有分叉的形態(tài)，長樹突隨著時間的推移保持不變。在功能上，雙極巨噬細胞是腸道收縮的重要調(diào)節(jié)器，通過旁分泌PGE2以一種不依賴神經(jīng)元的方式刺激運動，而分支巨噬細胞與神經(jīng)元密切相互作用，正如我們小組和其他人的研究所證明的那樣。研究者最近已經(jīng)證明，居住在腸神經(jīng)元(神經(jīng)元相關(guān)巨噬細胞)附近的巨噬細胞群體是長期存活和自我維持的。轉(zhuǎn)錄分析表明，這些長壽的神經(jīng)元相關(guān)巨噬細胞表達幾種典型的小膠質(zhì)細胞樣轉(zhuǎn)錄本，如TREM2、Tem119、P2ry12和Olflm 3，這一特征現(xiàn)在已知為幾個周圍神經(jīng)相關(guān)巨噬細胞群所共有。從功能上講，這些神經(jīng)元相關(guān)的巨噬細胞對神經(jīng)元的存活是需要的：長壽人群的特異性耗盡導(dǎo)致依賴caspase3的神經(jīng)元丟失，最終導(dǎo)致蠕動改變和腸道分泌減少。

炎癥性腸病中的巨噬細胞

炎癥性腸病(IBD)是一種以克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)為主的衰弱疾病，以反復(fù)發(fā)作的胃腸道間歇性炎癥為特征。它是一種復(fù)雜的免疫介導(dǎo)的疾病，發(fā)生在對微生物組和其他環(huán)境因素表現(xiàn)出免疫反應(yīng)失調(diào)的遺傳易感個體中。某些IBD易感基因(即CDH1、GNA12、C1orf106和PTPN2)會導(dǎo)致上皮細胞死亡增加和緊密連接的調(diào)節(jié)缺陷，從而損害腸道屏障功能并增加腔內(nèi)容物的內(nèi)流。因此，粘膜免疫細胞通過激活PRRs對這種增加的抗原負荷做出反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷。受損和瀕臨死亡的細胞釋放抑制物(即S100A8A100A9復(fù)合體、鈣保護素、S100A12、HMGB1、IL-1a和IL-33)，它們通常駐留在細胞內(nèi)或隔離在細胞外基質(zhì)中，當(dāng)釋放時會促進炎癥。腸道巨噬細胞PRR信號的遺傳缺陷(即人類NOD2和CARD9基因的改變)導(dǎo)致NFkb信號通路或NLRP3炎癥體的錯誤激活，導(dǎo)致炎性細胞因子的異常產(chǎn)生，這在IBD中是常見的。當(dāng)細菌和潮濕成分突破第一道防線(即上皮下巨噬細胞)時，它們就會到達血管壁龕。在這里，血管周圍巨噬細胞試圖保護絨毛和粘膜下層的腸血管屏障，但不能抵抗腔內(nèi)容物的轉(zhuǎn)移，活動期IBD患者血清中檢測到內(nèi)毒素血癥就是明證。此外，在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，血管相關(guān)CD169+巨噬細胞作為哨兵，在PRR激活時分泌趨化物質(zhì)CCL8，以協(xié)調(diào)循環(huán)免疫細胞的招募。值得注意的是，患有活動期疾病的IBD患者的粘膜活檢組織也顯示CCL8水平升高。

總結(jié)

近年來，腸巨噬細胞生物學(xué)領(lǐng)域在巨噬細胞異質(zhì)性、生態(tài)位在決定巨噬細胞表型中的作用以及各種腸道巨噬細胞亞群在健康和疾病中的作用等方面的了解方面取得了重大進展。然而，盡管取得了進展，關(guān)鍵問題仍然沒有得到回答。尤其令人驚訝的是，腸道巨噬細胞的個體發(fā)育還沒有明確的定義，特別是目前還不清楚個體發(fā)育本身是否對巨噬細胞的表型和功能起作用。此外，由于巨噬細胞表現(xiàn)出驚人的可塑性和適應(yīng)性，需要進一步的努力來闡明特化的巨噬細胞亞群在炎癥和感染的啟動、進展和消退中的作用。最后，巨噬細胞在支持和維持ENS中的作用的最新進展為進一步研究如何在胃腸道神經(jīng)退行性疾病的背景下利用這些細胞的治療潛力打開了大門，這對當(dāng)今的社會來說是一個巨大的社會經(jīng)濟負擔(dān)。