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衰老特征Hallmarks of aging: An expanding universe

更新時(shí)間:2023-10-11   點(diǎn)擊次數(shù):1136次

2023年1月,國(guó)際頂刊Cell 上發(fā)表了一篇里程碑綜述長(zhǎng)文Hallmarks of aging: An expanding universe,如何檢測(cè)衰老?希臘SentraGorTech品牌的SentraGor試劑,是檢測(cè)衰老的通用試劑。


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衰老與衰老特征的標(biāo)準(zhǔn)

衰老的特征是生理完整性的漸進(jìn)性喪失,導(dǎo)致功能受損和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。這種衰退是主要人類疾病癌癥、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等的主要危險(xiǎn)因素?!疤卣?之間的區(qū)別本質(zhì)上是分散的,因?yàn)樗鼈兿嗷プ饔?,彼此不是?dú)立的。

衰老的特征應(yīng)滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn):

(1)與年齡相關(guān)

(2)可通過實(shí)驗(yàn)可加速衰老,

(3)通過治療干預(yù),可干預(yù)減緩、停止,甚至逆轉(zhuǎn)衰老。

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圖1:衰老的十二大特征
早在2013年,同樣的本文作者撰寫的經(jīng)典綜述The Hallmarks of Aging,就列舉了代表不同生物體衰老的九大共同特征,特別強(qiáng)調(diào)了哺乳動(dòng)物的衰老?,F(xiàn)在,在原有的基礎(chǔ)上,又增加了三個(gè)特征,共計(jì)十二大特征。


在這篇經(jīng)典綜述中,作者建議對(duì)衰老的十二大特征進(jìn)行區(qū)分,分為五個(gè)主要特征:基因組不穩(wěn)定,端粒磨損,表觀遺傳改變,蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失,巨自噬功能失活;三個(gè)拮抗特征:營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào),線粒體功能障礙,細(xì)胞衰老;還有四個(gè)綜合特征:干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)



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五個(gè)主要特征

1
 基因組不穩(wěn)定  
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衰老有一個(gè)共同點(diǎn):基因損傷在整個(gè)生命過程中都存在積累?;蚪M的完整性和穩(wěn)定性,普遍受到外在因素包括化學(xué)因素、物理因素和生物因素等和內(nèi)在因素(包括DNA復(fù)制錯(cuò)誤、染色體分離缺陷、氧化以及自發(fā)水解等)兩個(gè)方面影響。基因組損傷引起的廣泛的遺傳基因病變(包括點(diǎn)突變、缺失、易位、端??s短、單鏈和雙鏈斷裂、染色體重排、核結(jié)構(gòu)缺陷以及病毒或轉(zhuǎn)座子整合引起的基因破壞)。


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圖2. 基因組不穩(wěn)定
基因的改變和基因組嵌合,都有可能導(dǎo)致衰老的發(fā)生。盡管,生物體已經(jīng)進(jìn)化出復(fù)雜的DNA修復(fù)和維持機(jī)制,用以處理核DNA和線粒體DNAmtDNA)復(fù)制過程造成的基因損傷。但是,過度的損傷往往會(huì)引起基因修復(fù)跟不上,衰老便發(fā)生了。基因組穩(wěn)定系統(tǒng)包含三個(gè)方面:核DNA、線粒體DNA、核結(jié)構(gòu)。

一句話:基因損傷在整個(gè)生命過程中都存在積累,一旦修復(fù)跟不上損傷,衰老便發(fā)生了。

2
 端粒磨損  
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端粒磨損(染色體末端的DNA)是衰老發(fā)生的原因之一。復(fù)制型DNA聚合酶無法最終完成端粒復(fù)制。經(jīng)過幾輪細(xì)胞分裂后,端粒隨之大幅度縮短,導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定,從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡/衰老。


端??s短可通過增強(qiáng)端粒酶(端粒酶是一種活性的核糖核蛋白,可延長(zhǎng)端粒以保持足夠的長(zhǎng)度)的逆轉(zhuǎn)錄酶活性來預(yù)防。然而,大多數(shù)哺乳動(dòng)物體細(xì)胞不生成端粒酶,這就導(dǎo)致端粒序列的進(jìn)行性和累積性侵蝕。有例子表明,端粒磨損可通過限制惡性細(xì)胞的復(fù)制壽命來減弱癌變發(fā)生?;蚪M不穩(wěn)定有利于腫瘤的發(fā)生,而端粒磨損則可能對(duì)抗惡性腫瘤。因此,我們認(rèn)為端粒磨損是衰老的一個(gè)特征,獨(dú)立于“基因組不穩(wěn)定性"這一特征。


 端粒酶活化減緩衰老和治療端粒疾病

人類端粒酶缺乏與某些疾病(肺纖維化、再生障礙性貧血和先天性角化不良等)的過早發(fā)展有關(guān),影響組織的再生能力。哺乳動(dòng)物的正常衰老伴隨著端粒磨損。端粒磨損率受年齡、遺傳變異、生活方式和社會(huì)因素的影響。短端粒長(zhǎng)度與衰老相關(guān)疾病有因果關(guān)系,可進(jìn)行干預(yù)。例如,激活端粒酶可對(duì)肺纖維化和再生障礙性貧血小鼠模型,有一定治療效果。


一句話:正常衰老伴隨著端粒磨損,而端粒酶活化可減緩衰老。

3
表觀遺傳改變  
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隨著年齡增長(zhǎng),細(xì)胞也會(huì)發(fā)生各種表觀遺傳改變包括DNA甲基化模式的改變、組蛋白的翻譯后修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA的失調(diào)功能表觀遺傳的改變通常會(huì)影響基因表達(dá)和其他細(xì)胞過程,從而導(dǎo)致多種與衰老相關(guān)疾病例如癌癥、神經(jīng)變性、代謝綜合征和骨病的發(fā)展和進(jìn)展。


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圖3. 表觀遺傳改變


表觀遺傳模式的產(chǎn)生和維持需要大量的酶參與(包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白乙?;浮⑷ヒ阴;?、甲基化酶和去甲基化酶,以及與染色質(zhì)重塑或ncRNA合成和成熟有關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合物)


一句話:表觀遺傳改變,可能造成衰老,進(jìn)而影響整體健康狀況,甚至壽命。

4
 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失  
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對(duì)于錯(cuò)誤折疊或老化蛋白質(zhì)的降解,機(jī)體是分兩種途徑介導(dǎo)的,分別是蛋白水解酶和自噬。
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圖4.蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)和巨自噬功能喪失


衰老和與衰老相關(guān)病如肌性側(cè)索硬化癥(ALS)、阿爾茨海默病、帕金森病和白內(nèi)障,與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)或蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損有關(guān),導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊、氧化、糖基化或泛素化蛋白質(zhì)的積累,這些蛋白質(zhì)通常形成聚集體(如細(xì)胞內(nèi)包涵體或細(xì)胞外淀粉樣斑塊)。由于錯(cuò)誤翻譯、錯(cuò)誤折疊或不完整蛋白質(zhì)的生產(chǎn)增強(qiáng),細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)平衡可能被破壞。

另一種導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)崩潰的機(jī)制是,蛋白質(zhì)的翻譯伸長(zhǎng)減慢和分健康蛋白質(zhì)氧化損傷累積。許多與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病(包括漸凍癥和阿爾茨海默病),都可能是由蛋白質(zhì)突變引起的,這些蛋白質(zhì)突變?cè)诒举|(zhì)上容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊和聚集,從而使維持健康狀態(tài)所需的蛋白質(zhì)修復(fù)、清除和周轉(zhuǎn)機(jī)制飽和。

一句話:蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失,一是因?yàn)榈鞍姿饷溉鄙?,二是因?yàn)榫拮允晒δ馨l(fā)生障礙。

5
 巨自噬功能喪失  
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巨自噬(自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。巨噬也稱自噬、大自噬。涉及環(huán)節(jié)包括:將細(xì)胞質(zhì)包裹在雙膜囊泡中,形成自噬體,隨后與溶酶體融合以消化管腔內(nèi)容物。自噬不僅參與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),還影響非蛋白質(zhì)大分子(如異位胞質(zhì) DNA、脂質(zhì)囊泡和糖原)和整個(gè)細(xì)胞器(包括線粒體自噬靶向的功能失調(diào)線粒體,其他細(xì)胞器以及網(wǎng)狀噬菌體)以及入侵的病原體。



與衰老相關(guān)的自噬下降,是細(xì)胞器更新減少的最重要機(jī)制之一。舊的不去,新的就不來!自噬作為衰老的新特征是合理的。需要注意的是,參與自噬過程的基因和蛋白質(zhì)也參與其他降解過程,例如LC3相關(guān)的細(xì)胞外物質(zhì)吞噬作用和以外球體形式排出細(xì)胞內(nèi)廢物(例如,功能失調(diào)的線粒體)隨后被巨噬細(xì)胞清除。換句話說,自噬的核心過程也與衰老相關(guān)。


一句話:自噬作用恢復(fù)或增強(qiáng),有效延緩衰老。




-03-


三大拮抗特征

1
 營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)  
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營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)包括細(xì)胞外配體,如胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子、酪氨酸激酶,以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)在進(jìn)化過程中高度保守。雷帕霉素復(fù)合物1 (mTORC1) 的機(jī)制靶標(biāo),對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(包括葡萄糖和氨基酸)和壓力源(例如缺氧和低能量)作出反應(yīng),從而調(diào)節(jié)包括轉(zhuǎn)錄因子(例如SREBP和TFEB)在內(nèi)的多種蛋白質(zhì)的活性。
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圖5.營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)和線粒體功能障礙
營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)是細(xì)胞里各種活動(dòng)(包括自噬、mRNA 和核糖體生物發(fā)生、蛋白質(zhì)合成、葡萄糖、核苷酸和脂質(zhì)代謝、線粒體生物發(fā)生和蛋白酶體活性)的中央調(diào)節(jié)器。如果營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)存在且壓力較低,則通過激活合成代謝來響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)和壓力狀態(tài),或通過誘導(dǎo)細(xì)胞防御途徑來響應(yīng)壓力和營(yíng)養(yǎng)短缺。營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)組分的基因活性降低,可以延長(zhǎng)不同動(dòng)物模型的壽命和健康壽命。




表觀遺傳年齡(步步先生注:也就是我們通常說的看起來的年齡),也與人體細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)感知有關(guān)。在青年時(shí)期,營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)有益合成代謝,但在成年時(shí)期反而促衰老。
2
線粒體功能障礙  
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線粒體功能障礙,一直是衰老研究的主要方向線粒體不僅是細(xì)胞的動(dòng)力源,而且也是炎癥觸發(fā)因素(當(dāng)活性氧或mtDNA從線粒體中泄漏時(shí),分別導(dǎo)致炎癥小體或DNA傳感器的激活)和細(xì)胞死亡因素(當(dāng)半胱天冬酶的激活劑、核酸酶或其他致命酶從膜間隙中釋放出來)。




隨著年齡的增長(zhǎng),線粒體會(huì)因某些機(jī)制(包括線粒體DNA突變的積累、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)不足、細(xì)胞器周轉(zhuǎn)減少和線粒體動(dòng)力學(xué)變化)而出現(xiàn)功能障礙。線粒體功能障礙,損害了線粒體對(duì)細(xì)胞生物能量的貢獻(xiàn),增強(qiáng)了活性氧的產(chǎn)生,并可能引發(fā)線粒體膜的高度通透性,導(dǎo)致炎癥發(fā)生和細(xì)胞死亡。




線粒體功能正常對(duì)于維持健康至關(guān)重要,線粒功能障礙會(huì)導(dǎo)致衰老。
3
細(xì)胞衰老
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細(xì)胞衰老,通常定義為細(xì)胞周期的穩(wěn)定停滯,同時(shí)伴隨著表型變化。細(xì)胞衰老是由急性或慢性損傷引起的反應(yīng)。在人類中,衰老細(xì)胞以不同速度在多個(gè)組織中積累。當(dāng)年輕(<35 歲)和老年(>65 歲)比較時(shí),衰老細(xì)胞速度差異可高達(dá)2-20 倍,衰老主要影響成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞。




事實(shí)上,即使是緩慢增殖的組織(如大腦或心臟),也可能含有衰老細(xì)胞。在許多疾病中,都會(huì)發(fā)生局灶性或組織特異性衰老細(xì)胞積聚。細(xì)胞衰老和機(jī)體衰老有一定的因果關(guān)系,衰老細(xì)胞的消除,可延長(zhǎng)自然衰老小鼠的健康壽命。衰老細(xì)胞的消除,具有治療衰老相關(guān)癥狀的作用,并且至少3項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成,15項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或計(jì)劃針對(duì)各種適應(yīng)癥的衰老。
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圖6.細(xì)胞衰老


-04-


五大綜合特征

1
 干細(xì)胞耗竭  
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組織再生能力下降是衰老的特征之一。干細(xì)胞耗竭,是多種衰老特征的綜合結(jié)果,很可能也是組織衰老的罪魁禍?zhǔn)字?。研究表明,通過干細(xì)胞逆轉(zhuǎn)衰老表型(步步先生注:這里的方法之一就是采用“局部重編程"),可以讓返老還童成為一種可能。


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圖7.干細(xì)胞耗竭


在衰老與穩(wěn)定狀態(tài)下,組織更新減少與損傷后組織修復(fù)受損有關(guān),每個(gè)器官都有自己的更新和修復(fù)策略。例如在骨骼肌中的衛(wèi)星細(xì)胞,負(fù)責(zé)骨骼肌更新和修復(fù)。在高度更新的表皮中,存在諸多干細(xì)胞壁龕(特別是與毛囊相關(guān)的干細(xì)胞壁龕),每個(gè)壁龕都會(huì)產(chǎn)生其后代和區(qū)域。一旦表皮受傷,在很大程度上是由非?;钴S的干細(xì)胞(通常稱為“成體干細(xì)胞"或“組織干細(xì)胞")更新。相比之下,其他器官如肝臟、肺或胰腺,具有較低更新頻率的細(xì)胞(如神經(jīng)元和肌肉纖維)是由非常稀有的干細(xì)胞群體再生的。



干細(xì)胞對(duì)組織穩(wěn)態(tài),起著至關(guān)重要的作用。事實(shí)上,組織修復(fù)在很大程度上依賴于損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞“去分化"和“可塑性"起作用(例如在腸、腦和肺中,組織損傷會(huì)誘導(dǎo)非干細(xì)胞去分化,從而重新激活通常沉默的“干性"轉(zhuǎn)錄程序,從而獲得組織修復(fù)所需的可塑性)




相對(duì)于正常穩(wěn)態(tài)條件,損傷誘導(dǎo)的可塑性(可塑性隨著衰老逐漸喪失)可能與衰老更相關(guān)。細(xì)胞重編程",是應(yīng)對(duì)干細(xì)胞衰老的基本策略。這個(gè)過程被認(rèn)為以細(xì)胞自主的方式作用于多種細(xì)胞類型;然而,由于其長(zhǎng)期影響,它對(duì)干細(xì)胞和祖細(xì)胞的影響被認(rèn)為具有更高的相關(guān)性。
2
 慢性炎癥  
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衰老相關(guān)慢性炎癥,指的是隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)展的低度慢性炎癥狀態(tài)。它的特點(diǎn)是血清中存在高濃度的炎性因子,如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、IL-8和TNF。


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圖8.慢性炎癥


炎癥發(fā)生與衰老相關(guān)的多種疾病的發(fā)生和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。盡管,炎癥發(fā)生最初被認(rèn)為是衰老相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物,但很多證據(jù)表明炎癥發(fā)生與衰老相關(guān)組織退化之間存在因果關(guān)系。臨床試驗(yàn)表明,一些非甾體抗炎藥以及IL-1和TNF的中和作用可以延緩心血管疾病的發(fā)展。




血漿中升高的IL-6水平,是慢性炎癥的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。隨著炎癥的加劇,免疫功能下降,這種現(xiàn)象可以通過組織血液中的骨髓和淋巴細(xì)胞進(jìn)行高維監(jiān)測(cè)來捕捉。


T細(xì)胞群的變化,可導(dǎo)致促炎性Th1和Th17細(xì)胞功能亢進(jìn)、免疫監(jiān)視缺陷對(duì)病毒感染、惡性或衰老細(xì)胞的消除有負(fù)面影響、自身耐受性喪失(導(dǎo)致自身免疫疾病中年齡相關(guān)的增加)以及生物屏障的維持和修復(fù)減少,從而導(dǎo)致全身性炎癥的發(fā)生。




盡管,全身性炎癥在機(jī)制上與衰老有關(guān),但炎癥本身就是一個(gè)特征。事實(shí)上,對(duì)炎癥和免疫系統(tǒng)的特定操作,可以加速或減緩不同器官系統(tǒng)的衰老過程。


3
 細(xì)胞間通訊改變  
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衰老與細(xì)胞間通訊改變有關(guān),這會(huì)損害穩(wěn)態(tài)和激素調(diào)節(jié)。因此,衰老涉及神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和激素包括腎上腺素能、多巴胺能和基于胰島素/IGF1 和腎素-血管緊張素系統(tǒng),以及性激素信號(hào)通路的缺陷。




雖然,細(xì)胞間通訊改變的主要原因是細(xì)胞內(nèi)在驅(qū)動(dòng)的,但這些紊亂最終歸結(jié)為一個(gè)特征。這個(gè)特征包括炎癥反應(yīng)的增加,免疫監(jiān)視能力下降,以及人類基因組和菌群交流的改變,最終導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)。




衰老研究都集中在尋找具有促衰老或延長(zhǎng)壽命的血液因素、細(xì)胞間不同通信系統(tǒng)的作用,以及對(duì)衰老過程中ECM破壞的功能相關(guān)性的評(píng)估。
4
 生態(tài)失衡  
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腸道菌群,已成為多種生理過程的關(guān)鍵因素。例如營(yíng)養(yǎng)消化和吸收、抵御病原體以及產(chǎn)生必需代謝物(包括維生素、氨基酸衍生物、次級(jí)膽汁酸和短鏈脂肪酸)。


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圖9.腸道菌群生態(tài)失衡


腸道菌群還會(huì)向外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng),以及其他遠(yuǎn)處器官發(fā)出信號(hào),并對(duì)宿主健康的整體維持產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。腸道菌群生態(tài)失調(diào)與許多疾病有關(guān),例如肥胖、2 型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥。




對(duì)百歲老人腸道菌群代謝組學(xué)和功能分析表明,在某些特定細(xì)菌中Alistipes putredinisOdoribacter splanchnicus富集。其中一些細(xì)菌,能產(chǎn)生特定的次級(jí)膽汁酸,對(duì)革蘭氏陽性多藥耐藥病原體(如艱難梭菌和糞腸球菌)具有強(qiáng)大的抗菌作用。因此,特定的膽汁酸代謝可能參與降低致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)并有助于腸道穩(wěn)態(tài),從而降低對(duì)與衰老相關(guān)的慢性疾病的易感性。



-05-


文末小結(jié)


“逝者如斯夫",隨著年齡不斷增長(zhǎng),人類總會(huì)與衰老不期而遇。衰老的所有十二個(gè)特征都彼此密切相關(guān)文章上面也提到了,衰老的特征可分為三個(gè)類型:

  • 主要特征有五個(gè):基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳改變蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、巨自噬能力的喪失。這五大主要特征是基本特征
  • 拮抗特征有三個(gè):營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào),線粒體功能障礙,細(xì)胞衰老。這三大次要特征是可逆的特征,其功能隨年齡變化可能出現(xiàn)相反的情況。
  • 綜合特征有四個(gè):干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失衡。這四大特征更具體化,直接造成衰老,這些共同決定了衰老的速度。


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圖10.衰老特征在功能上相互關(guān)聯(lián)


在實(shí)驗(yàn)性延緩衰老干預(yù)水平上,衰老的十二大特征密切關(guān)系也很明顯,通常干預(yù)會(huì)同時(shí)針對(duì)幾個(gè)特征。因此,SIRT激活劑包括NAD+前體減弱了基因組的不穩(wěn)定性(通過DNA修復(fù)),表觀遺傳改變(通過組蛋白去乙酰化),蛋白質(zhì)平衡的喪失(通過蛋白質(zhì)聚集物的去除),失活的宏自噬(通過自噬增強(qiáng)),營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)(通過激活營(yíng)養(yǎng)缺乏傳感器),以及線粒體功能障礙(通過增加線粒體依賴的質(zhì)量控制)。而腸道菌群的代謝物亞精胺與DNA形成復(fù)合物(可抵消基因組不穩(wěn)定性),會(huì)影響蛋白翻譯(避免蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失),刺激巨自噬,逆轉(zhuǎn)淋巴細(xì)胞衰老,防止肌肉干細(xì)胞衰竭,維持晝夜節(jié)律,抑制炎癥,刺激癌癥免疫監(jiān)測(cè)。



健康長(zhǎng)壽是人類的目標(biāo),而健康長(zhǎng)壽意味著要對(duì)抗衰老和疾病。最后,作者假設(shè)存在八個(gè)健康特征,其中包括空間劃分的組織特征(屏障的完整性和局部擾動(dòng)的遏制),隨著時(shí)間的推移維持體內(nèi)平衡(循環(huán)和周轉(zhuǎn),電路整合和節(jié)奏振蕩)。毫無疑問,衰老與健康的這八個(gè)特征的逐漸退化有關(guān),這意味著維持空間劃分能力隨著衰老在不斷下降。這種下降影響了器官組織的所有八個(gè)層次,跨越不同類別的分子(如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物)細(xì)胞器(如細(xì)胞核、線粒體和溶酶體)、細(xì)胞類型(如實(shí)質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞)、構(gòu)成器官最小功能實(shí)體的超細(xì)胞單位、解剖邊界內(nèi)的整個(gè)器官、器官系統(tǒng)(如胃腸道、呼吸道和泌尿道)、系統(tǒng)回路(內(nèi)分泌、神經(jīng)、淋巴和血管連接)以及元生物(包括菌群)。



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