2023年1月,國(guó)際頂刊Cell 上發(fā)表了一篇里程碑綜述長(zhǎng)文Hallmarks of aging: An expanding universe,如何檢測(cè)衰老?希臘SentraGorTech品牌的SentraGor試劑,是檢測(cè)衰老的通用試劑。
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衰老與衰老特征的標(biāo)準(zhǔn)
衰老的特征應(yīng)滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn):
(1)與年齡相關(guān)
(2)可通過實(shí)驗(yàn)可加速衰老,
(3)通過治療干預(yù),可干預(yù)減緩、停止,甚至逆轉(zhuǎn)衰老。
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五個(gè)主要特征
一句話:基因損傷在整個(gè)生命過程中都存在積累,一旦修復(fù)跟不上損傷,衰老便發(fā)生了。
▉ 端粒酶活化減緩衰老和治療端粒疾病
人類端粒酶缺乏與某些疾病(肺纖維化、再生障礙性貧血和先天性角化不良等)的過早發(fā)展有關(guān),影響組織的再生能力。哺乳動(dòng)物的正常衰老伴隨著端粒磨損。端粒磨損率受年齡、遺傳變異、生活方式和社會(huì)因素的影響。短端粒長(zhǎng)度與衰老相關(guān)疾病有因果關(guān)系,可進(jìn)行干預(yù)。例如,激活端粒酶可對(duì)肺纖維化和再生障礙性貧血小鼠模型,有一定治療效果。
一句話:正常衰老伴隨著端粒磨損,而端粒酶活化可減緩衰老。
隨著年齡增長(zhǎng),細(xì)胞也會(huì)發(fā)生各種表觀遺傳改變(包括DNA甲基化模式的改變、組蛋白的翻譯后修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA的失調(diào)功能)。表觀遺傳的改變通常會(huì)影響基因表達(dá)和其他細(xì)胞過程,從而導(dǎo)致多種與衰老相關(guān)疾病(例如癌癥、神經(jīng)變性、代謝綜合征和骨病)的發(fā)展和進(jìn)展。
表觀遺傳模式的產(chǎn)生和維持需要大量的酶參與(包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白乙?;浮⑷ヒ阴;?、甲基化酶和去甲基化酶,以及與染色質(zhì)重塑或ncRNA合成和成熟有關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合物)。
一句話:表觀遺傳改變,可能造成衰老,進(jìn)而影響整體健康狀況,甚至壽命。
圖4.蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)和巨自噬功能喪失
一句話:蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失,一是因?yàn)榈鞍姿饷溉鄙?,二是因?yàn)榫拮允晒δ馨l(fā)生障礙。
巨自噬(自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。巨噬也稱自噬、大自噬。)涉及環(huán)節(jié)包括:將細(xì)胞質(zhì)包裹在雙膜囊泡中,形成自噬體,隨后與溶酶體融合以消化管腔內(nèi)容物。自噬不僅參與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),還影響非蛋白質(zhì)大分子(如異位胞質(zhì) DNA、脂質(zhì)囊泡和糖原)和整個(gè)細(xì)胞器(包括線粒體自噬靶向的功能失調(diào)線粒體,其他細(xì)胞器以及網(wǎng)狀噬菌體)以及入侵的病原體。
與衰老相關(guān)的自噬下降,是細(xì)胞器更新減少的最重要機(jī)制之一。舊的不去,新的就不來!自噬作為衰老的新特征是合理的。需要注意的是,參與自噬過程的基因和蛋白質(zhì)也參與其他降解過程,例如LC3相關(guān)的細(xì)胞外物質(zhì)吞噬作用和以外球體形式排出細(xì)胞內(nèi)廢物(例如,功能失調(diào)的線粒體)隨后被巨噬細(xì)胞清除。換句話說,自噬的核心過程也與衰老相關(guān)。
一句話:自噬作用恢復(fù)或增強(qiáng),有效延緩衰老。
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三大拮抗特征
圖6.細(xì)胞衰老
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五大綜合特征
在衰老與穩(wěn)定狀態(tài)下,組織更新減少與損傷后組織修復(fù)受損有關(guān),每個(gè)器官都有自己的更新和修復(fù)策略。例如在骨骼肌中的衛(wèi)星細(xì)胞,負(fù)責(zé)骨骼肌更新和修復(fù)。在高度更新的表皮中,存在諸多干細(xì)胞壁龕(特別是與毛囊相關(guān)的干細(xì)胞壁龕),每個(gè)壁龕都會(huì)產(chǎn)生其后代和區(qū)域。一旦表皮受傷,在很大程度上是由非?;钴S的干細(xì)胞(通常稱為“成體干細(xì)胞"或“組織干細(xì)胞")更新。相比之下,其他器官(如肝臟、肺或胰腺),具有較低更新頻率的細(xì)胞(如神經(jīng)元和肌肉纖維)是由非常稀有的干細(xì)胞群體再生的。
衰老相關(guān)慢性炎癥,指的是隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)展的低度慢性炎癥狀態(tài)。它的特點(diǎn)是血清中存在高濃度的炎性因子,如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、IL-8和TNF。
炎癥發(fā)生與衰老相關(guān)的多種疾病的發(fā)生和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。盡管,炎癥發(fā)生最初被認(rèn)為是衰老相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物,但很多證據(jù)表明炎癥發(fā)生與衰老相關(guān)組織退化之間存在因果關(guān)系。臨床試驗(yàn)表明,一些非甾體抗炎藥以及IL-1和TNF的中和作用可以延緩心血管疾病的發(fā)展。
血漿中升高的IL-6水平,是慢性炎癥的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。隨著炎癥的加劇,免疫功能下降,這種現(xiàn)象可以通過組織血液中的骨髓和淋巴細(xì)胞進(jìn)行高維監(jiān)測(cè)來捕捉。
T細(xì)胞群的變化,可導(dǎo)致促炎性Th1和Th17細(xì)胞功能亢進(jìn)、免疫監(jiān)視缺陷(對(duì)病毒感染、惡性或衰老細(xì)胞的消除有負(fù)面影響)、自身耐受性喪失(導(dǎo)致自身免疫疾病中年齡相關(guān)的增加)以及生物屏障的維持和修復(fù)減少,從而導(dǎo)致全身性炎癥的發(fā)生。
盡管,全身性炎癥在機(jī)制上與衰老有關(guān),但炎癥本身就是一個(gè)特征。事實(shí)上,對(duì)炎癥和免疫系統(tǒng)的特定操作,可以加速或減緩不同器官系統(tǒng)的衰老過程。
腸道菌群,已成為多種生理過程的關(guān)鍵因素。例如營(yíng)養(yǎng)消化和吸收、抵御病原體以及產(chǎn)生必需代謝物(包括維生素、氨基酸衍生物、次級(jí)膽汁酸和短鏈脂肪酸)。
圖9.腸道菌群生態(tài)失衡
腸道菌群還會(huì)向外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng),以及其他遠(yuǎn)處器官發(fā)出信號(hào),并對(duì)宿主健康的整體維持產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。腸道菌群生態(tài)失調(diào)與許多疾病有關(guān),例如肥胖、2 型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥。
對(duì)百歲老人腸道菌群代謝組學(xué)和功能分析表明,在某些特定細(xì)菌中Alistipes putredinis和Odoribacter splanchnicus富集。其中一些細(xì)菌,能產(chǎn)生特定的次級(jí)膽汁酸,對(duì)革蘭氏陽性多藥耐藥病原體(如艱難梭菌和糞腸球菌)具有強(qiáng)大的抗菌作用。因此,特定的膽汁酸代謝可能參與降低致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)并有助于腸道穩(wěn)態(tài),從而降低對(duì)與衰老相關(guān)的慢性疾病的易感性。
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文末小結(jié)
“逝者如斯夫",隨著年齡不斷增長(zhǎng),人類總會(huì)與衰老不期而遇。衰老的所有十二個(gè)特征都彼此密切相關(guān)。文章上面也提到了,衰老的特征可分為三個(gè)類型:
綜合特征有四個(gè):干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失衡。這四大特征更具體化,直接造成衰老,這些共同決定了衰老的速度。
在實(shí)驗(yàn)性延緩衰老干預(yù)水平上,衰老的十二大特征密切關(guān)系也很明顯,通常干預(yù)會(huì)同時(shí)針對(duì)幾個(gè)特征。因此,SIRT激活劑(包括NAD+前體)減弱了基因組的不穩(wěn)定性(通過DNA修復(fù)),表觀遺傳改變(通過組蛋白去乙酰化),蛋白質(zhì)平衡的喪失(通過蛋白質(zhì)聚集物的去除),失活的宏自噬(通過自噬增強(qiáng)),營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)(通過激活營(yíng)養(yǎng)缺乏傳感器),以及線粒體功能障礙(通過增加線粒體依賴的質(zhì)量控制)。而腸道菌群的代謝物亞精胺與DNA形成復(fù)合物(可抵消基因組不穩(wěn)定性),會(huì)影響蛋白翻譯(避免蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失),刺激巨自噬,逆轉(zhuǎn)淋巴細(xì)胞衰老,防止肌肉干細(xì)胞衰竭,維持晝夜節(jié)律,抑制炎癥,刺激癌癥免疫監(jiān)測(cè)。
健康長(zhǎng)壽是人類的目標(biāo),而健康長(zhǎng)壽意味著要對(duì)抗衰老和疾病。最后,作者假設(shè)存在八個(gè)健康特征,其中包括空間劃分的組織特征(屏障的完整性和局部擾動(dòng)的遏制),隨著時(shí)間的推移維持體內(nèi)平衡(循環(huán)和周轉(zhuǎn),電路整合和節(jié)奏振蕩)。毫無疑問,衰老與健康的這八個(gè)特征的逐漸退化有關(guān),這意味著維持空間劃分能力隨著衰老在不斷下降。這種下降影響了器官組織的所有八個(gè)層次,跨越不同類別的分子(如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物)、細(xì)胞器(如細(xì)胞核、線粒體和溶酶體)、細(xì)胞類型(如實(shí)質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞)、構(gòu)成器官最小功能實(shí)體的超細(xì)胞單位、解剖邊界內(nèi)的整個(gè)器官、器官系統(tǒng)(如胃腸道、呼吸道和泌尿道)、系統(tǒng)回路(內(nèi)分泌、神經(jīng)、淋巴和血管連接)以及元生物(包括菌群)。
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