巨噬細(xì)胞的嗅覺受體“聞”到辛醛引起炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致血管疾病

“聞味道"似乎只有鼻子能做到，但近些年的研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，擁有嗅覺受體的不僅是鼻腔的表皮細(xì)胞。這些能感知多種氣味的受體還出現(xiàn)在了皮膚、腸道等區(qū)域，在嗅覺系統(tǒng)之外發(fā)揮生理功能。近日，一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》的最新研究，將動(dòng)脈中的嗅覺受體與心血管疾病聯(lián)系在一起：在血管壁上，巨噬細(xì)胞的嗅覺受體“聞"到氣味分子辛醛后，會(huì)引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致心臟病和動(dòng)脈粥樣硬化。

拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞可以“嗅出"周圍環(huán)境并引起炎癥，增加心血管疾病與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。巨噬細(xì)胞擁有氣味受體，可以感覺血液中的辛醛（患有心血管疾病標(biāo)志物，例如高 LDL 膽固醇），分泌IL-1β，促進(jìn)周圍炎癥發(fā)生，產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化與心血管疾病。

對(duì)于我們的鼻子來說，辛醛是一種有著明顯氣味的分子。本文通訊作者，拉霍亞免疫學(xué)研究所的Klaus Ley教授將辛醛的氣味形容為“不新鮮的雞肉味"。而在人體中，這種分子與炎癥的關(guān)系也逐漸浮出水面。

辛醛是脂肪酸在氧化應(yīng)激的條件下，在動(dòng)脈壁中由過氧化反應(yīng)形成的產(chǎn)物，事實(shí)上每個(gè)人的血液中都含有微量的辛醛。最新論文的研究團(tuán)隊(duì)提出，辛醛由氧化的低密度脂蛋白產(chǎn)生，因此血液中存在心血管疾病標(biāo)記物（例如低密度膽固醇水平更高）的人，血管內(nèi)的辛醛水平也更高。

在過去兩年的研究中，拉霍亞免疫學(xué)研究所的科學(xué)家相繼發(fā)現(xiàn)，血管壁中的巨噬細(xì)胞也含有一些能“聞"出分子的嗅覺受體；而嗅覺受體OR6A2的存在，使得這些巨噬細(xì)胞能“聞"出辛醛。“巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一類重要細(xì)胞，"論文第一作者M(jìn)arco Orecchioni博士表示，“它們持續(xù)搜尋信號(hào)，可以說它們‘聞’出了周圍環(huán)境并作出反應(yīng)。"

為了檢驗(yàn)辛醛如何最終影響到心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，研究團(tuán)隊(duì)分別將辛醛注射至普通小鼠和刪除了Olfr2受體（相當(dāng)于人類的OR6A2）基因的基因編輯小鼠的血液中。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，有Olfr2受體感知辛醛時(shí)，小鼠的炎癥更加嚴(yán)重。久而久之，動(dòng)脈中甚至開始出現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化中常見的損傷。

隨后的研究進(jìn)一步揭示了炎癥反應(yīng)出現(xiàn)的原因：Olfr2受體“聞"到辛醛時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)激活NLRP3炎癥小體，而后者又會(huì)生成更多的促炎性細(xì)胞因子——白細(xì)胞介素1β，加速動(dòng)脈粥樣硬化。

同時(shí)，這個(gè)信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)，也為科學(xué)家抑制、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈損傷提供了新思路。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠使用了檸檬醛，這種檸檬味的分子可以阻斷小鼠的嗅覺受體。結(jié)果，在失去了這條信號(hào)通路后，小鼠的炎癥水平下降，心血管疾病的進(jìn)程也得到逆轉(zhuǎn)。