Clodronate liposomes助力Science巨噬細(xì)胞損害松果體交感神經(jīng)元致睡眠障礙

2023年7月21，Science。德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)Stefan Engelhardt研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表文章。在心臟疾病中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)損害支配松果體交感神經(jīng)元，降低褪黑素水平，引起晝夜節(jié)律紊亂最終引起睡眠障礙。

人類睡眠-覺醒周期嚴(yán)格接受褪黑素調(diào)控。褪黑素合成后，儲(chǔ)存在下丘腦松果體區(qū)域，并接受頸上神經(jīng)節(jié)（SCG）投射的交感神經(jīng)元興奮支配。頸上神經(jīng)節(jié)是頸部交感神經(jīng)節(jié),位于頸部血管鞘的后方,頸上神經(jīng)節(jié)是頸神經(jīng)節(jié)中最大的一個(gè)。

褪黑素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，白天分泌受抑制，晚上分泌活躍。臨床研究發(fā)現(xiàn)心臟病患者褪黑激素水平降低和睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，但其具體機(jī)制尚未知。

研究人員通過(guò)對(duì)心臟病患者組織進(jìn)行免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)松果體區(qū)域交感神經(jīng)軸突密度顯著降低、長(zhǎng)度減少。為進(jìn)一步證實(shí)心臟疾病可引起松果體功能障礙，他們通過(guò)橫向主動(dòng)脈收縮（TAC）向小鼠左心室施加壓力可引起病理性心臟肥大和衰竭，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)TCA處理的小鼠外周血液中褪黑素水平降低，能量消耗減少，并存在顯著的晝夜節(jié)律紊亂。而在連續(xù)1個(gè)月TAC可引起小鼠松果體區(qū)域交感神經(jīng)元軸突密度降低，在另外一個(gè)慢性心臟疾病模型小鼠中也觀察到類似病理變化，表明心臟疾病可引起松果體功能障礙。

為進(jìn)一步探究這種病理改變的分子機(jī)制，對(duì)TCA處理小鼠SCG神經(jīng)節(jié)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)對(duì)SCG的交感神經(jīng)元、施旺細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞進(jìn)行分析，其中交感神經(jīng)元中存在一類細(xì)胞簇表達(dá)褪黑激素受體1A (Mtnr1a)，可作為松果體神經(jīng)支配神經(jīng)元，并且巨噬細(xì)胞的數(shù)量顯著增加。免疫熒光發(fā)現(xiàn)在心衰疾病患者SCG區(qū)域巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加，Mtnr1a陽(yáng)性交感神經(jīng)元數(shù)量減少。

研究人員通過(guò)配體-受體配對(duì)分析發(fā)現(xiàn)TCA處理后細(xì)胞之間通訊交流最為緊密的是巨噬細(xì)胞和支配松果體交感神經(jīng)神經(jīng)元，并發(fā)生在TCA處理的第5天。在該時(shí)期注射巨噬細(xì)胞清除劑clodronate liposomes（品牌荷蘭LIPOSOMA，貨號(hào)CP-005-005）可顯著增加SCG區(qū)域交感神經(jīng)元軸突密度。在雙側(cè)手術(shù)切除SCG 后小鼠晝夜節(jié)律出現(xiàn)紊亂，在接受褪黑素腹腔注射后可改善晝夜節(jié)律紊亂，這進(jìn)一步證實(shí)了SCG去神經(jīng)支配可引起晝夜節(jié)律紊亂。